Juego de tronos sigue tres líneas argumentales principales al mismo tiempo.
La relacion entre las grandes familias que gobiernan poniente mueve el desarrollo de de la serie. Stark, Lannister, Baratheon, Greyjoy, Tyrell... forman alianzas, se traicionan y sobre todo, se matan entre ellos.
Al norte de poniente se erige un gran muro de hielo que separa los siete Reinos de los salvajes y otros seres mucho peores.
Al otro lado del mar en la ciudad libre de Pentos, Viserys Targaryen vive en el exilio, con su hermana de trece años de edad, Daenerys. Él es el hijo y único heredero varón superviviente de Aerys II Targaryen, "el Rey Loco", que fue derrocado por Robert Baratheon durante la Guerra del Usurpador. Los Targaryen gobernaron Poniente como los señores dragones durante 300 años aproximadamente, pero sus dragones y el poder se perdieron. Viserys negocia un contrato de matrimonio y desposa a su hermana con Khal Drogo, un señor de la guerra de los guerreros nómadas a caballo llamados Dothraki, a cambio del uso del ejército de Drogo para reclamar el Trono de Hierro de Poniente para la Casa Targaryen. El rico comerciante, Magister Illyrio, que ha sido anfitrión de Viserys y Daenerys, da un regalo de bodas a Daenerys de tres huevos de dragón petrificados. Un caballero exiliado de Poniente, Ser Jorah Mormont (hijo de Jeor Mormont, Lord Comandante de la Guardia de la Noche), se une a Viserys como asesor.